“京剧、书法、传统医药”,是我国的三大国粹瑰宝,数百年来,被世代华夏子孙传承并发展至今,并使之屹立于世界民族之林。如今,工业4.0时代的变革,“互联网+”的新兴商业模式不断渗入到各个领域,都有创新精神的体现。从国家顶层设计到基层执行,举国上下再次唱响“创新发展”的旋律。

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药品审批批文号制度改革
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目光回到中医药行业,近期国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,意味着我国药品审评审批改革正式启动。按照过去的审评机制,在国内一个创新药审评审批需要18个月,一个仿制药的审评审批要六七年甚至更久。这样的机制在一定程度上让很多创新型药物未能及时发挥其在临床治疗的优势,并且增加企业研发负担。此次《意见》的提出,彰显出国家对医药行业中采用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药的大力支持,“单独排队、单独开窗、专人审评”的新举措,相关药企为之点赞。

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酝酿了十余年之后,药品审批改革终于启动。

当前,中医药行业的发展还存在一定的不均衡,传统制造业因为以科技创新为基础发展较快,而中药现代制剂方面还需要更多的科技创新成果来支撑发展。大数据也好、大平台也罢,最终都是以“造好药,药效好”为目的。这就需要有不断升级创新的中医药产品来进行支撑。当然,近年中医药产业的科技创新也有代表性例子。创立于上世纪初期的云南白药,是一家百年老店,这家沉寂已久的国药老字号品牌企业如今已经成功改变常规,将传统中草药融入现代生活。

自中共中央、国务院于 2016 年 10 月印发并实施《” 健康中国 2030″
规划纲要》以来,在医疗改革不断推进的背景下,创新药乃至整个医药领域日益受到关注。

8月18日,国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》》,《意见》就改革药品医疗器械审评审批制度提出五大主要目标、十二项具体任务和四大保障措施。

一个家喻户晓的常用非处方药“复方丹参片”,全国有792个药厂在生产,除一家企业是原创外,其余791家药企均是仿制,而如此巨量的生产导致了药企产能过剩和企业间的恶性竞争。在“多环招标,优价中标’政策的引导下,企业间互相杀价,甚至还出现了中标价低于成本价的情况,逼迫许多企业为控制成本而将“低价低效”的成药投放到市场。

2019
年全国两会正在如火如荼进行中,来自全国各地的数千名人大代表、政协委员带着自己的议案、提案奔至北京。《国际金融报》记者注意到,整个大健康领域中,医药产业升级、关注药品创新和配套政策乃至罕见病药物管理等成为了人大代表和政协委员们关注的焦点。

“文件出台对中国的药品监管来说非常重要。它不仅是对我国未来药品质量标准的提高很重要,未来也将导引药品审评、审批、药品上市许可等一系列配套制度的出台。最终还将直接影响整个药品行业的监管方式和监管模式的转变。”清华大学法学院院长、国家食药总局药品监管法规司顾问王晨光在接受时代周报记者采访时表示。他认为,《意见》的出台将是中国药品监管的又一转折点。

药企创新成本及风险极大,新药研发将投入巨资,且从研发到上市,没有十年八年下不来,而且一旦难以上市,对企业来说将‘血本无归’,甚至可能影响到企业的生存。新药临床审批慢是制约医药企业创新的瓶颈。也正因为此,导致我国绝大多数药企都是在追逐国外企业的步伐,等待专利药过期之后大量生产仿制药。

3 月 5
日,国务院总理李克强关于政府工作的报告中也重点讲到了医疗健康相关的内容,其中,加快新药审评审批改革,深化医疗、医保、医药联动改革等均位列其中。

《意见》一出,包括医药行业在内的各界均表示关注。业内普遍认为,此次药审改革推行之后,中国药企将由多而弱逐渐走向少而精;仿制药企业在提高行业门槛后必将面临严酷考验,部分企业将被淘汰出局;而创新药企将迎来研发、审批等多重利好,多年来终于等来曙光。

四川省政府提出《加快医药产业创新发展的实施意见》,对于获得国家新药证书的药品等首次在川产业化的、创新失败的给予资金奖励或风险补偿,鼓励企业大胆创新。医药产业的发展状况,既牵动着企业的生存发展,有关乎社会民生利益。长期以来,由于国内医药行业的创新能力不足,造成某些慢性疾病、重大疾病类的治疗药品疗效不佳,不得不依赖进口药品。然而,进口药品价格往往过高,给患者增加了极大的经济负担。这在很大程度上影响了药企的创新积极性。面对市场对创新新药的巨大需求和产业发展的黄金期机遇,四川省政府出台《意见》,帮助药企在为患者提供更多“优价优质”的创新药的同时,也会迎来自身发展的黄金期。

多名医药行业人士向记者指出,近年来,我国医药产业快速发展,市场规模已超越日本成为全球第二大医药市场。但我国离制药强国仍有一定差距,在药品创新能力以及仿制药质量提升等方面仍需要发力。

小仿制药企或挂靠大企业

产业升级

《意见》的直接后果就是仿制药门槛提高。

作为关系国计民生的重要产业,医药产业一直被认为是落实健康中国战略和全面建设小康社会的重要保障。但和一些发达国家和地区相比,我国医药行业还处在高度依赖仿制药阶段。

《意见》提出,争取在2016年底前消化完近2万件的药品审批积压存量,到2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。王晨光透露,在这2万件积压的药品审批中,有些仿制药已不是按照原研药仿制,而是按照再仿或其他仿制药的标准,甚至三仿四仿。“这样就离原研药的标准越来越远。因此首先要求自查,同时审评标准也提高。”王晨光说。

3 月 4
日晚,全国人大代表,烟台荣昌制药股份有限公司董事长王威东做客《两会大家谈》与网友互动讨论时指出,目前,国内市场销售的西药中
90%
以上都是仿制药,带来的问题就是同质化竞争严重,企业间均在拼成本、拼价格。

王晨光还透露,目前积压的这2万件药品审批审评将按照新标准做,但具体的做法未定,并非一刀切。“原本没按照这个标准的尽量达到,原申请也不是无效,而是要求补充材料。如果按原标准批,则可能规定要在多长时间内提高标准、提高质量,如果达不到标准就不要生产了。”

随着医药卫生体制改革的不断深化,我国医药产业也在加快从高速发展向高质量发展转型。

《意见》发布的一个月前,7月22日,国家食药总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》;7月31日晚再发文《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》,提出了提高仿制药审批标准、严惩注册申报造假行为、退回不符合条件的注册申请等十条措施,被业内称为“最严药品评审令”。

2015
年,国务院下发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,要求以提高药品质量为核心,对已上市仿制药分期分批进行质量和疗效一致性评价。之后,国务院又下发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,要求采取切实有效措施推进一致性评价工作。

“接连出台的药品审批改革文件,像多米诺骨牌,影响会逐渐显现。”河南一家仿制药企业的销售人员告诉时代周报记者。

日前,全国人大代表、浙江华海药业股份有限公司董事长陈保华向《国际金融报》记者表示,截至
2019 年 2 月,已有近 200
个仿制药产品通过或视同通过一致性评价,为后续医药卫生体制改革奠定了一定基础。

目前,中国已是全球第二大医药市场国家,据网易财经报道,国内仿制药市场规模在今年或接近5000亿元。

陈保华认为,仿制药一致性评价对于提高药品质量保障安全、推动医药产业结构调整升级等具有显著意义。其建议相关部门坚持政策初衷,加快推进新注册分类实施前批准上市的国家基本药物目录以外的其他仿制药品种一致性评价工作。

《意见》提出,将药品分为新药和仿制药。对仿制药的认定,由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。“此次政策的调整会令仿制药的审评审批标准大大提高,从而进一步提高国产仿制药质量,对创新药的研发以及销售会有较好的引导作用。”中欧商学院卫生管理与政策中心主任蔡江南这样对时代周报记者评价。

为进一步深化医药卫生体制改革,推动医药产业高质量健康发展,陈保华建议相关部门在四个方面予以关注并加快解决:一是严格标准加快推进仿制药一致性评价工作,二是取消对通过一致性评价的仿制药
” 一品两规 ”
准入限制,三是完善药品生产工艺变更机制,四是完善医务人员考核和薪酬体系。

目前,我国有近5000家药企,其中仿制药企业占90%以上。根据食药总局提供的统计数字,中国已有的药品批准文号总数高达18.9万个,95%以上为仿制药。

为了实现医药行业的产业结构升级,王威东也认为,要淘汰那些规模小、质量差、效益不好的低端生产制造企业。发展规模比较大、效益比较好、质量比较好的企业。引导市场进行有序竞争,引导医药行业健康发展。

一位不愿具名的广东某大型药企人士对时代周报记者称:“研发新药时间长,费用大,而且推广上市成功率低,不如仿制药成本低、风险小,资金回笼快。这是我国药企扎堆仿制药的根本原因。”

药品创新

国内药企研发新药动力弱与旧审批制度息息相关。据该人士向时代周报记者透露,一种新药的临床审评时间常常要3-4年,上市审批也需要同等的时间,从递交临床申请到拿到上市批件,药企要用六七年甚至八九年。如果再算上进入5年更新一次的医保目录,那就需要等待更长时间。“而新药的专利保护期只有20年,这样算下来,留给创新药赚钱的时间只有5年了,谁还去生产创新药呢?”

在鼓励医药产业结构升级的同时,药品创新也是此次两会期间多方关注的话题。

当然,时间成本的投入只是原因之一,创新药研发更是一笔不小的开支。美国塔夫茨大学药物开发研究中心的一项数据显示,开发一个新药的平均成本大约为26亿美元。2013年,全球前十强药企的研发投入占销售额的比例达到17.8%,高达603.9亿美元,相比之下,中国前十强药企的研发投入仅为销售额的1%,约为3亿美元。

早前,一名跨国药企内部人士向《国际金融报》记者坦言,全球医药行业来讲,平均一个产品的研发支出就接近
20 亿美元,并非小数目。来自研制开发制药企业协会
的数据则显示,研发一种药物的时间需要 10 年到 15 年,而 10
种投入市场的药物中只有 2 种取得的收入与研发成本相当或超过研发成本。

对国内大量仿制药企业而言,《意见》出台不亚于一场海啸,对仿制药的质量标准提高,意味着仿制药企的技术水平、制剂工艺、制药设备及辅料等方面需要改进和提升,并且增加在一致性评价或生物等效实验等方向的投入,这势必会提升高质量仿制药的成本。一些技术能力不足的企业更将面临调整。

一名本土药企人士表示,新药研发时间长、投入高,国内多数药企不愿做创新生物药,都想通过仿制药来走捷径。但在国家鼓励发展创新药,并推进包括一致性评价、4
7 城市药品带量采购等政策举措的大背景下,推动自主研发早已是 ” 箭在弦上
“。

中国药学会医药政策研究中心执行主任宋瑞霖在接受《人民日报》采访时就透露,新版GMP认证2011年施行后,药厂由原来的7000多家缩减到现在的4000多家。招标的进展和注册方法的大变革,一致性评价的推进,势必压缩中小企业未来的空间。

” 到目前为止,中国至少有 10
个自主研发抗癌新药上市。去年,我们中国自主研发了 10
个新药,一半是抗癌新药,特别是非常热门的免疫治疗—— PD-1
抗体,我们国内已经有两个药品获批上市,离进口药在中国上市相差不到一年。”
此次两会期间,全国人大代表、贝达药业董事长兼首席执行官丁列明在回答媒体采访时这样表示。在他看来,这些成绩的取得和国家发展实力的总体提升和创新驱动发展战略直接相关。

前述河北仿制药企业销售人员表示:“部分中小型药企生产同质化严重,导致竞争激烈,药品销量不理想,利润低。这样的企业要在短时间增加成本内改进设备、提高工艺是很困难的,按照行业惯例,一般会‘挂靠’到大药企合作求发展。”

在 2019
医药界人大代表政协委员座谈会上,全国人大代表、恒瑞医药董事长孙飘扬针对创新药也发表了看法。他表示,创新药是高投入、高风险、周期长的行业。但创新药应该继续得到支持,如果没有创新,临床上有些疾病就不能进行有效地治疗。

蔡江南则认为,《意见》的出台会让仿制药企业提高工艺水平,适应新的评审标准,有助于行业本身的发展。“过去仿制药疗效遭质疑主要是因为标准制定过低,现在多数企业要达到仿制药的等效性标准并不是很困难。一部分药企会淘汰出局,但数量不大,因为涉及地方税收、就业的问题。对于仿制药企业,做好研发、强化工艺才是最好的出路。”他说。

此前,曾有医药界人士对中国已上市创新药剩余专利保护期进行分析后发现,中国创新药难以在现有专利期内获得良好的经济回报。在此背景下,为了推动本土创新药发展,今年两会代表们给出了建议。

留给仿制药的调整时间不多了。

丁列明指出,获得充分的市场回报是医药企业持续创新的根本动力,而完善的知识产权保护制度和合理的专利保护期限是企业获得市场回报的重要保障。

目前,中国医药行业有恒瑞医药、正大天晴、豪森医药等一批研发能力较强的制药企业。2015年中国医药研发产品线最佳工业企业名单中,前述三家药企分列第1名、第4名和第7名。以正大天晴为例,截至去年底,正大天晴有效专利及专利申请330项,其中发明专利超过300项,授权公告的专利共178项,其中发明专利149项。

丁列明建议,一方面明确建立药品专利期补偿制度的目的,对我国创新药自主研发活动给予充分的支持和鼓励。另一方面建议把专利法修正案草案的相关表述修改为:为补偿创新药品上市审评审批时间,对首次在中国境内上市的创新药品实施专利期补偿,补偿期最长不超过
5
年;制定药品专利期补偿管理办法,并明确补偿的范围、申请条件、期限计算方法、申请程序和资料、补偿期内专利保护范围等内容。

根据前述创新药和仿制药的开发时间和投入成本,中国新药研发的投入产出比严重失衡,令企业对新药研发望而却步。新药研发成本巨大,销售额却不尽如人意。今年7月的一个行业沙龙上,深圳翰宇药业首席技术官马亚平透露,中国1类新药在中国市场的销售额最多4亿-5亿元,目前还未出现10亿元的重磅药。

评批制度

审批时间过长也是新药研发的另一痛点。

为了推进医药产业升级、加速创新药发展,药品审评审批制度也在此次两会上为代表们多方提及。

申万宏源的报告显示,2014年,中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药的平均审评时间为42个月、42个月和25个月,申报临床的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。相同情况下,2003年-2013年,美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间的中位数依次为304天、459天和487天。

2015
年,国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,提出了开展以提高审评审批质量、解决注册积压问题、鼓励研究和创制新药为目的的注册审评改革。2017
年 10
月,中办国办联合发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,进一步深化药品审评审批制度改革,鼓励自主创新药物发展。

中国药审速度之慢常年备受诟病。王晨光对时代周报记者坦言,“国家的药品监管是按照批文号的,药品想生产就得申请批文号,其他企业看到了也想生产,就也去报申请。同一种药批文号有很多,比方很多厂都生产阿司匹林,这就造成质量不一样。同时有些企业认为批文号是一种无形资产,批文号越多,盈利能力等各方面能力就越强,甚至说‘我不生产了,但我有批文号,我可以把批文号再转卖给别人’。这种手里的批文号越多越好的思想,造成了很多企业不管生产不生产,都先去申请批文号,而很多药厂手里批文号不少但并不生产,结果批文号空着。这也造成了审批部门的积压严重”。

目前,我国药品审评审批工作取得了突破性进展,根据 CDE (
国家药品监督管理局药品审评中心 ) 发布的 2018 年度工作总结,2018
年共完成药品注册申请 9796 件,待审评审批的申请已由 2015 年 9
月高峰时的近 2.2 万件降至 3440 件,药品审批积压问题基本得到解决。

王晨光还表示,因此,《意见》中提出将建立药品上市许可人制度—一种药只有一个上市许可人,许可人要对这个药的生产负全责,可以委托任何有资质的、达到技术水平,能够实现质量控制的工厂进行生产,且有义务监督被委托生产企业质量达标。

丁列明认为,药品审评审批制度改革加快了药品上市的步伐,提高了临床研究的质量和创新治疗药物的可及性。特别是进口药在中国上市基本实现了与国际同步。

今年3月4日,国家食药总局药品化妆品注册管理司司长王立丰在两会医药界代表的座谈会上也曾透露,国家食药总局有意开展上市许可人制度试点。


但我们在调研中了解到,我国自主创新药的审批流程还有很大的优化空间,建议将审评中的串联审批改为并联审批,加快药品审批速度。”
丁列明这样指出。

药品上市许可人制度是目前国际较为通行的药品上市、审批制度,近年来在中国医药行业呼声高涨。这是一种持有人与生产企业分离的制度,改革力度巨大,目前仍在探索试点阶段。

在此背景下,业内人士建议从进一步完善药品注册发补机制、进一步优化生产现场检查程序、提前核实药品通用名称以及提前进行创新药标准复核和检验等多方入手。

而短期内,改革后的药审制度有望使创新药审批速度缓慢的情况得到改善,《意见》特别指出:要“加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药,列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品,转移到境内生产的创新药和儿童用药,以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药”。

日前,来自医卫界的 38
位政协委员还联名向大会提交了《关于积极发挥国家药监局药品审评专家咨询委员会重要作用的提案》。之后,又有
8 位委员附议,联名提案委员人数达到 46 人。

业内普遍认为,《意见》的出台对创新药企是利好消息。除了明确提出鼓励研发新药,提高审批速度和审批透明度,指导意见还指出“允许药品研发机构和科研人员申请注册新药,在转让给企业生产时,只进行生产企业现场工艺核查和产品检验,不再重复进行药品技术审评”。这也将提升新药上市的速度和节约研发成本。

据《中国青年报》报道,全国政协委员、解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵是这份提案的发起人之一,他认为,医药健康事业关系到千家万户,特别是药品审核审批制度改革,涉及经济发展和社会稳定,关系到国计民生和国家安全,需要深入完善和进一步落实。

蔡江南对时代周报记者表示:“新药研发是一件长期工作,还需要投入大量人力物力财力,而且存在投资失败的风险,并且中国的医药在流通领域的消耗远大于在研发上投入的成本,如何进入市场是企业最先考虑的问题,所以一些企业即使有能力也不愿也去研发新药。《意见》的出台就是为了让仿制药企业、创新药企业扭转自身发展不足的局面。”

关注罕见病

《意见》出台的一大受益者是获得审批“绿色通道”、缩短审评审批时间的抗肿瘤新药,以及相关创新药企。在广发医药发布的《恒瑞医药董事长投资者交流会纪要》里,恒瑞医药董事长孙飘扬就表示:“最近创新药要把肿瘤药改革成60天备案制,60天就批了,对我们确实是个利好的消息。”

整个医药行业来看,和终端直接相关的就是药品。此前,国内某大型药企中层在和记者交流时曾指出,国家在实施的多项政策举措的目标之一即是通过提升重磅药品的可及性来
” 惠民 “。

8月25日,恒瑞医药对外发布半年报称,2015年上半年,恒瑞医药营业收入达43.86亿元,同比增长24.95%。不过,利好之下并非没有隐患。据人民网报道,有业内人士表示,作为一家创新药企,恒瑞医药的最大隐忧恰好便是前文所述7月22日国家食药总局发布的117号文—要求对药物临床试验数据进行自查核查。

在疾病领域,罕见病一直是诸多药品研发企业试图攻坚的一个阵地。

在国家食药总局公布的自查名单中,恒瑞医药以14个品种名排名第一,其中多为创新药,更包括其待上市的重磅新药“19k”—一类用于肿瘤患者化疗或者放疗后提升白细胞数量的生物类“升白药”,有分析师称之为20亿元级别的新药。

罕见病是指发病率极低的疾病,又称 ” 孤儿病
“。过去,因为治疗费用以及医疗技术等多方面的问题,罕见病患者在用药上并不及时。

恒瑞医药被认为是国内创新药企的其中一个代表,这在其研发投入上有着直观的体现。根据其半年报,2015年上半年,恒瑞医药研发支出为3.5亿元,较上年同期增长33%;2014年,恒瑞医药公司累计研发投入资金6.5亿元,占销售收入的比重为8.75%,并且完成创新药申报临床8项。

” 目前世界上已知的罕见病种类约 7000 多种,只有 1% 的罕见病可望治愈,仅
6% 有药可医。在我国,保守估计有 2000
万罕见病患者。大量的罕见病患者需要及时的治疗,尤其是特效药的使用。”
今年,全国政协委员、辉瑞中国企业资深顾问冯丹龙在其关于加强罕见病患者用药保障的一份提案中这样表示。

也有业内人士对《意见》的具体实施表示担忧。

冯丹龙表示,很多罕见病药物疗效显著,患者通过持续合规治疗,可以有效提高生活质量,回归正常社会生活。我国目前虽然已经初步形成覆盖城乡全体居民的医疗保障制度框架,但主要针对常见病。对罕见病等重特大疾病的保障水平较低,保障范围较窄。此外,目前美国
FDA 批准的罕见病药物中有 259 种国内未上市。

据《每日经济新闻》报道,担忧主要表现为以下几点:首先,对新药的概念进行了重新定义,将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”,也就是说现阶段所谓的3.1类新药不再属于新药领域,而是仿制药领域;其次,未来申请注册新药的外企需承诺其产品在中国上市销售的价格不高于原产国或周边可比市场价格。通常,“仿制药的价格仅会保持在原研药价格的30%左右。而外企药品定价受限制,在价格上国内药企的优势将不再明显”。

冯丹龙建议,对已经在《第一批罕见病目录》中可诊可治疾病,对与其相匹配的特效药物,进行清单式管理,包括罕见病药物认证、界定标准和认定流程;对于医疗保险基金结余较充分的地区,可借鉴浙江、青岛等地方政府主导、多方支付的模式,一次性将新上市药物
( 与《第一批罕见病罕见病目录》中疾病相匹配的特效药物 )
优先纳入医疗保险报销目录;对全国罕见病诊疗协作网内医院进行罕见病药物配备、供应保障考核。

此外,早在《意见》出台前,2015年5月27日,最新的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台:以新药注册收费为例,调整后的国产新药注册费标准从原来的3.5万上涨到62.4万元,是此前的17.8倍。而进口药从4.5万上涨到96.9万元,是此前的21.5倍。这些举措也招致一些“不同的声音”。

日前,在沪全国政协委员马进在一件提案中呼吁多方筹资建立罕见病专项基金,以财政专项拨款的方式,为罕见病治疗提供资金支持。他认为,尽管不同地区罕见病患病人数、病种、经济水平有所差异,但整体来看,我国的罕见病用药支出占总体医保费用的比例较低,未来有很大的提升空间。

对于改革对药企的利弊考量,蔡江南表示:“政策对医药行业的影响往往不是十年八年就能看到成效,眼光要放长远,要有竞争、兼并,中国才有可能出现能带动全行业发展的龙头企业,整个行业才能实现转型发展。”

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